การปรับโฉม W221 หรือที่รู้จักในชื่อ Mercedes-Benz S-Class W221 เปิดตัวครั้งแรกในปี 2009 โดยเป็นเวอร์ชันปรับปรุงใหม่ของ S-Class รุ่นก่อนหน้า การปรับโฉมนำการเปลี่ยนแปลงที่หลากหลายมาสู่ทั้งภายนอกและภายในของรถ ทำให้มีรูปลักษณ์และความรู้สึกที่ทันสมัยยิ่งขึ้น
W221 รุ่นแรกที่วางจำหน่ายในอเมริกาเหนือและญี่ปุ่นคือ S550 (เรียกว่า S500 นอกอเมริกาเหนือ) โดย S600 จะมาถึงในฤดูใบไม้ผลิถัดไป ในสหรัฐอเมริกาสำหรับรุ่นปี 2010 S-Class ได้รับการปรับโฉมทั่วทั้งกลุ่มผลิตภัณฑ์ในช่วงกลาง-2009 ด้วยเวอร์ชัน S400 Hybrid ใหม่
การเปลี่ยนแปลงที่โดดเด่นที่สุดประการหนึ่งคือกระจังหน้าที่ได้รับการปรับปรุงใหม่ซึ่งมีรูปทรงที่เด่นชัดและเป็นมุมมากขึ้น ไฟหน้ายังได้รับการอัพเดต โดยมีไฟ LED ให้เลือกเป็นตัวเลือก การเปลี่ยนแปลงภายนอกอื่นๆ ได้แก่ กันชนหน้าและหลังที่ออกแบบใหม่ สเกิร์ตข้าง และกระจก
ภายในตัวรถ การปรับโฉมใหม่ได้นำคุณสมบัติและเทคโนโลยีใหม่ๆ ที่หลากหลายมาใช้ สิ่งที่เพิ่มเติมที่โดดเด่นที่สุดประการหนึ่งคือการรวมระบบสาระบันเทิงใหม่ซึ่งมีหน้าจอแสดงผลขนาดใหญ่และฟังก์ชั่นและการควบคุมใหม่มากมาย การปรับปรุงภายในอื่นๆ ได้แก่ วัสดุเบาะนั่งใหม่และคุณลักษณะด้านความปลอดภัยใหม่ๆ เช่น คำเตือนการออกนอกเลน และระบบควบคุมความเร็วคงที่แบบปรับได้
โดยรวมแล้ว W221 การปรับโฉมถือเป็นการอัปเดตครั้งสำคัญของกลุ่มผลิตภัณฑ์ S-Class โดยนำคุณลักษณะใหม่ๆ มากมายและการปรับปรุงมาสู่รถที่น่าประทับใจอยู่แล้ว ปัจจุบัน รถยนต์คันนี้ยังคงได้รับความนิยมในหมู่ผู้ชื่นชอบรถหรู และยังคงถูกมองว่าเป็นหนึ่งในรถยนต์ที่โดดเด่นที่สุดในกลุ่มผลิตภัณฑ์ Mercedes-Benz
